Differential Binding of GIGYF1 and GIGYF2 to GRB10 in Humans: Implications for Insulin and IGF-1 Signaling

Les troubles cognitifs associés à la résistance à l'insuline et au facteur de croissance analogue à l'insuline 1 (IGF-1) représentent un problème de santé publique important et croissant, en particulier dans le contexte de l'augmentation de la prévalence du diabète de type 2 (T2D). Cette résistance est étroitement liée aux troubles neurodégénératifs et neurodéveloppementaux tels que la maladie d'Alzheimer (MA), la maladie de Parkinson (MP) et les troubles du spectre autistique (TSA), dont l'incidence devrait augmenter. Le dysfonctionnement des voies de signalisation du récepteur de l'insuline (ISR) et du récepteur de l'IGF-1 (IGF1R) dans le cerveau est au cœur de ces pathologies, entraînant des perturbations dans les cascades en aval telles que PI3K/AKT et Ras/MAPK. Ces perturbations altèrent des fonctions cellulaires essentielles, notamment le transport du glucose, en raison de la mauvaise localisation du transporteur GLUT4. Dans les modèles murins, trois protéines clés - la protéine 10 liée au récepteur du facteur de croissance (GRB10) et les protéines GYF 1 et 2 interagissant avec la GRB10 (GIGYF1 et GIGYF2) - ont été identifiées comme régulateurs négatifs de la signalisation de l'ISR et de l'IGF1R. GRB10 se lie directement aux résidus tyrosine phosphorylés de ces récepteurs, atténuant ainsi la transduction du signal. GIGYF1 et GIGYF2, initialement découverts par des essais d'hybridation à deux levures en tant qu'interacteurs de GRB10, sont connus pour inhiber l'initiation de la traduction par des mécanismes dépendants et indépendants du 4EHP. Chez la souris, ces protéines interagissent avec GRB10 par l'intermédiaire d'un motif PPGF conservé, une caractéristique qui n'est pas présente chez d'autres espèces. En outre, GIGYF1 et GIGYF2 ont été impliquées dans la rétention endosomale de l'ISR et de l'IGF1R, empêchant leur recyclage vers la surface cellulaire et exacerbant ainsi la résistance à l'insuline. Notamment, GIGYF1 a été associé aux TSA, GIGYF2 à la MP et GRB10 à la MA. Cette étude vise à élucider la conservation et la pertinence fonctionnelle de l'interaction GRB10-GIGYF1/2 chez l'homme. Grâce à une série de tests d'affinité de liaison et d'essais in vitro, nous démontrons que, contrairement à la souris, GIGYF2 humain n'interagit pas avec GRB10, tandis que GIGYF1 conserve cette capacité de liaison. Cela suggère une divergence dans l'interface d'interaction, indiquant que le domaine GYF pourrait ne pas être le site de liaison principal chez l'homme. Ces résultats nous permettent de mieux comprendre les mécanismes moléculaires qui sous-tendent la résistance à l'insuline et à l'IGF-1 et leur association avec les troubles cognitifs, ce qui pourrait orienter les futures stratégies thérapeutiques